Modulare la reazione immunitaria alla base della risposta infiammatoria progressiva alla base della sclerosi laterale amiotrofica (la più comune tra le malattie dei motoneuroni) allo scopo di rallentarne la progressione e farlo nelle prime fasi della malattia, attraverso un trapianto di microbiota intestinale (‘trapianto fecale’) da un donatore sano. È questa l’ipotesi alla base dello studio FETRALS, un trial clinico randomizzato multicentrico, concepito in sinergia con la Professoressa Jessica Mandrioli (neurologa presso l’Università di Modena – Reggio Emilia), il professor Amedeo Amedei (immunologo dell’Università Firenze) e il professor Luca Masucci (microbiologo dell’Università Cattolica del Sacro Cuore campus di Roma). Alcuni risultati preliminari sono stati presentati a Copenhagen (Danimarca) in occasione del Congresso europeo di microbiologia clinica e malattie infettive (ECCMID), che ha avuto luogo da 15 al 18 aprile scorsi. Ne hanno riferito la dottoressa Alessandra Guarnaccia (ricercatrice in microbiologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore) e il professor Luca Masucci, docente presso l’Università Cattolica e responsabile dell’Unità operativa di diagnostica molecolare e manipolazione di microbiota del Dipartimento di scienze di laboratorio e infettivologiche del Policlinico Agostino Gemelli, diretto dal professor Maurizio Sanguinetti, past president dell’ESCMID (Società europea di microbiologia e malattie infettive).
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA)
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una grave patologia caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni motori a livello del midollo spinale e del cervello; questo provoca la comparsa di una paralisi progressiva, di disabilità fisica ingravescente e porta al decesso in media dai due ai cinque anni dalla diagnosi, seppure si siano verificate importanti eccezioni, come quella del celebre fisico e matematico Stephen Hawking è vissuto con questa malattia per 55 anni, fino all’età di 76 anni. La SLA ha un’incidenza di 2,8 per 100.000 persone in Europa e di 1,8/100.000 in Nord America; l’età d’esordio è tra i 40 e i 70 anni (in media 55 anni). Nel 5-10% di casi relativi a persone affette da SLA è possibile individuare una serie di fattori genetici trasmessi all’interno delle famiglie, tuttavia ben il 90% dei casi è «sporadico» e non ha cause note. Anche per questo è molto difficile formulare un trattamento che sia valido per tutti i pazienti. Di recente, sono stati proposti come fattori trigger, cruciali per la comparsa di questa malattia, lo stress ossidativo (dovuto ad uno squilibrio tra radicali liberi e fattori anti-ossidanti nell’organismo), un danno o la morte delle cellule nervose (esotossicità) e l’attivazione di vie pro-infiammatorie. Un ruolo molto importante nel regolare o sopprimere le risposte del sistema immunitario è giocato dai linfociti T “regolatori” (Treg); per questo i ricercatori hanno ipotizzato che l’espansione e l’attivazione dei Treg potrebbe esercitare un effetto terapeutico nei pazienti con SLA, almeno nelle prime fasi della malattia.
LO STUDIO CONDOTTO SU 42 MALATI DI SLA
Lo studio FETRALSè stato basato su 42 persone di età compresa tra i 18 e i 70 anni con SLA in fase iniziale, con sintomi che non dovevano essere comparsi da più di diciotto mesi; essi sono stati randomizzati a ricevere un trapianto di microbiota intestinale (FMT, 28 pazienti), all’inizio dello studio e sei mesi dopo, o placebo (14 pazienti). In occasione di ogni procedura i ricercatori hanno raccolto campioni di feci, saliva, sangue per valutare come il trapianto di microbiota influenzasse la composizione del microbiota intestinale del paziente, lo stato infiammatorio e il sistema immunitario, allo scopo di gettare luce sui processi iniziali della SLA. Ogni paziente è stato inoltre sottoposto a due biopsie intestinali (a sei e dodici mesi), mediante colonscopia. Obiettivo principale dello studio era documentare una variazione significativa nel numero dei Treg nei pazienti sottoposti a trapianto di microbiota, nei sei mesi dall’inizio dello studio. I ricercatori del Policlinico Gemelli hanno presentato all’ECCMID risultati preliminari relativi alla composizione del microbiota della mucosa intestinale di 6 pazienti, all’inizio dello studio, che mostrano un’abbondanza relativa di Proteobatteri (15%); è questo un vasto gruppo di batteri che presenta sulla superficie cellulare delle proteine in grado di attivare facilmente il sistema immunitario e il conseguente rilascio di molecole infiammatorie.
DIALOGARE CON IL SISTEMA IMMUNITARIO
È noto da tempo che alcune alterazioni nella composizione del microbiota intestinale sono legate ad alcune patologie neurologiche (asse intestino-cervello). Alcune popolazioni batteriche del microbiota, i proteobacteria, sono in grado di dialogare con il sistema immunitario e di promuovere l’attivazione di alcune vie pro-infiammatorie, a seguito della riduzione del numero dei T-reg e della soppressione delle loro funzioni. Allo stesso tempo, alcuni studi animali (su modelli murini) hanno evidenziato significative alterazioni del microbiota intestinale nelle prime fasi della SLA; tutto ciò ha portato ad ipotizzare un possibile ruolo del microbiota intestinale nello sviluppo della SLA. Lo scorso anno lo stesso gruppo aveva pubblicato su “Current Microbiology” uno studio che documentava per la prima volta l’isolamento di un batterio coreano ‘inusuale’, nel microbiota intestinale di un paziente sessantanovenne con SLA, il rummeliibacillus suwonensis, un Gram positivo aerobio. «Il microbiota intestinale – spiega il professor Masucci – è un ecosistema complesso composto da trilioni di microrganismi, cruciali per la salute umana. Al momento abbiamo a disposizione due opzioni per esplorarne la complessità: la metagenomica e la colturomica. Quest’ultimo è un approccio che utilizza varie condizioni di coltura e la successiva analisi dei componenti del microbiota, attraverso la spettrometria di massa ed eventualmente il loro sequenziamento. La caratterizzazione del microbiota intestinale rappresenta una strategia fondamentale per mettere in relazione il suo possibile ruolo con la salute dell’individuo e non solo per quanto riguarda le patologie intestinali, ma anche quelle sistemiche».
RALLENTARE LA PROGRESSIONE DELLA SLA
«Ci auguriamo che il nostro lavoro apra la strada ad una un’innovativa possibilità di trattamento per una condizione, come la SLA, che ha un’enorme unmet need terapeutico – commenta al riguardo la dottoressa Guarnaccia –, la nostra speranza è che il trapianto di microbiota possa aumentare in maniera significativa il numero di T-reg, così da modificare l’attività delle cellule immunitarie che circondano i motoneuroni in senso anti-infiammatorio e neuroprotettivo, per rallentare la progressione della SLA». Conclude il professor Masucci che: «le nuove informazioni provenienti da questa nostra ricerca potrebbero aprire la strada a nuovi approcci terapeutici volti ad alterare o ad interferire con l’infiammazione. Contiamo di avere a disposizione tutti i risultati di questo studio nel 2024».
